En este artículo especial revisamos la magnitud del problema de la neumonía en los ancianos (su prevalencia, morbilidad y mortalidad), especialmente en ancianos en residencias de ancianos; etiología de la neumonía; desregulación del sistema inmune asociado con la edad; y sus implicaciones para la neumonía en los ancianos. Además, discutimos el papel del zinc en la respuesta inmune y el impacto del bajo nivel de zinc no solo en el aumento de la morbilidad y la mortalidad debido a la neumonía, sino también en la mortalidad por todas las causas en los ancianos.

Prevalencia y morbilidad y mortalidad por neumonía en ancianos, particularmente ancianos en las residencias de ancianos.

La neumonía es un importante problema de salud pública en los ancianos en general ¹ y en los residentes de hogares de ancianos (NH) en particular. ² Los ancianos tienen una mayor morbilidad y mortalidad por neumonía, una de las 5 principales causas de muerte en los Estados Unidos para los adultos mayores. ^{3 – 5 La} recuperación de la neumonía en los ancianos lleva más tiempo, y las complicaciones y la mortalidad también son más frecuentes que en los adultos más jóvenes. ^4 , 6 La neumonía es una de las causas más comunes de hospitalización y disminución de las actividades de la vida diaria (AVD) entre los ancianos. ^7 , 8Datos recientes indican que tanto la incidencia como la mortalidad por neumonía están aumentando en los ancianos. ⁹ El costo asociado con la hospitalización debido a neumonía adquirida en la comunidad (CAP), incluidos los residentes de NH, se informó en 2002 de $ 4.4 mil millones ² ; estos costos fueron significativamente mayores para los admitidos de NH.

La infección es una razón importante para la transferencia de residentes de NH a hospitales de cuidados agudos y la neumonía es la principal causa de infección que requiere hospitalización. ^10 – 12 Las tasas de hospitalización relacionadas con la neumonía en los residentes de NH son casi 30 veces más altas que las de los ancianos que viven independientemente. ¹³ Nueve a 51% de los pacientes con neumonía en NH fueron trasladados al hospital. ^14 – 18 Las tasas de muerte por neumonía en ancianos NH pueden llegar tan alto como 57%. ⁴ Kaplan y col. ¹⁹informaron que la muerte por neumonía en ancianos ingresados ​​en el hospital fue el doble que la del ingreso debido a otras causas hasta 1 año después de la hospitalización. La diferencia en las tasas de mortalidad entre la neumonía y otras causas no se puede atribuir a las diferencias en las enfermedades subyacentes. El costo del tratamiento en el NH para la neumonía es de $ 480 / caso, mientras que el costo del hospital supera los $ 7000 / caso. ²⁰ Dado que actualmente hay 1.6 millones de residentes de hogares de ancianos en los EE. UU. Con una tasa promedio de incidencia de neumonía de 0.45 por persona por año, esto se traduce en millones de dólares cada año en costos asociados con la terapia de neumonía.

Etiología de la neumonía

Una amplia gama de diferentes patógenos bacterianos y virales son responsables de la NAC en los ancianos, así como de la neumonía adquirida en NH (NHP) en los EE. UU. El principal de ellos es Streptococcus pneumoniae , que representa hasta la mitad de todos los casos. ¹⁹ Otros patógenos bacterianos comúnmente encontrados incluyen Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae , Chlamydia pneumoniae , Moraxella catarrhalis , Legionella pneumophila , Mycoplasma pneumoniae y bacilos gramnegativos como Klebsiella pneumoniae y E. coli . ^13 , 21Durante los últimos años se ha descrito cada vez más el papel de los patógenos virales en la etiología de las infecciones agudas del tracto respiratorio inferior (ALRI) en los ancianos institucionalizados y no institucionalizados. ²² Si bien la influenza es bien reconocida como causa de neumonía viral en ancianos, varios estudios en los últimos años han demostrado la importancia del virus de la parainfluenza (PIV), el virus sincitial respiratorio (RSV), el adenovirus y el metapneumovirus humano (hMPV). ^23 – 26 Marrie y sus colegas atribuyeron una causa viral a 11 de 74 pacientes con NHP, ²⁷con agentes etiológicos que incluyen influenza A y B, citomegalovirus y PIV. PIV, hMPV y coronavirus 229E también se han informado en 33 centros de atención a largo plazo en Boston durante un período de 3 años. ²⁸

Desregulación del sistema inmune asociada a la edad: implicaciones para la neumonía

Muchos factores, como la presencia de ciertas afecciones médicas comórbidas (p. Ej., Enfermedad pulmonar obstructiva crónica), uso de ciertos medicamentos, cambios en las características fisicoquímicas del sistema de defensa del huésped no específico, como cilios y moco del tracto respiratorio, desnutrición , y los dispositivos mecánicos contribuyen a una mayor incidencia de neumonía entre los ancianos. Sin embargo, un factor predisponente importante para la mayor incidencia de infecciones es la disminución bien descrita de la respuesta inmune asociada con la edad. Los cambios en la respuesta inmune no solo disminuyen la resistencia a los patógenos sino que también contribuyen a una mayor morbilidad y mortalidad debido a infecciones.

Evidencia considerable indica que el envejecimiento está asociado con una regulación alterada del sistema inmune. ^29 – 33 Esta disminución de la función inmune contribuye al aumento de la incidencia de enfermedades infecciosas, inflamatorias y neoplásicas observadas en sujetos de edad avanzada, así como a sus prolongados períodos de recuperación posteriores a la enfermedad. Los estudios prospectivos indican una mayor incidencia de morbilidad y mortalidad en sujetos de edad avanzada con bajas respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH), una medida in vivo de la respuesta inmune mediada por células. ^34 – 38

Las diferentes células del sistema inmunitario contribuyen a la inmunidad deteriorada de la vejez, pero se ha demostrado que las células T son el principal contribuyente. ^39 – 41 In vivo , las funciones dependientes de células T tales como DTH, ^36 , 42 resistencia al desafío viral y bacteriano ⁴⁰ , y la respuesta a las vacunas dependientes de células T ^32 , 43 están deprimidas con la edad. In vitro , las respuestas proliferativas de los linfocitos a fitohemaglutinina (PHA) y concanavalina A (Con A), y anti-CD3 (receptor de células T) se deprimen con la edad. ^{41 , 44 – 47}La acumulación de interleucina-2 (IL-2) estimulada por antígenos y mitógenos disminuye con la edad y contribuye a los defectos mediados por células T observados con el envejecimiento. ^{46 , 48 – 54}

Las alteraciones en la función de las células T se han atribuido a cambios intrínsecos en las propias células T, incluidos los cambios en la distribución de subconjuntos de células T funcionalmente distintos, ⁵⁵ aumentos en la acumulación de células T de memoria y disminuciones en las células T vírgenes, ^56 , 57 capacidad disminuida de ingenuo células para producir IL-2 y el progreso a través de la división del ciclo celular, ⁵⁴ cambios en la eficiencia de los eventos de transducción de señales temprano, ^{31 , 46 , 58 – 61} y la capacidad de las células T para producir y responden a IL-2 (factor de crecimiento de células T ) y expresan el receptor de IL-2 ^{46 , 48 – 54 ,62} , así como aumentos en la producción de prostaglandina E2 (PGE2). ^{42 , 63 – 65}

Los informes sobre los cambios asociados a la edad en la producción de otras citocinas son menos consistentes. Por ejemplo, se han observado disminuciones, aumentos o ningún cambio en la producción de IL-6, factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), IL-1 e interferón-γ (IFN-γ). ^66 – 74 Looney y col. ⁷⁵mostró que las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de sujetos viejos produjeron significativamente menos IFN-γ en comparación con sujetos jóvenes cuando se estimulaban con células dendríticas (DC) autólogas infectadas con RSV, lo que sugiere que el envejecimiento puede estar asociado con un defecto en la respuesta de las células T a RSV. Respuesta humoral a RSV probado en diferentes grupos de edad adulta han demostrado que los adultos de edad avanzada mayores y frágiles tienen un título de anticuerpos neutralizantes inferior a los adultos jóvenes, y que título de anticuerpos neutralizantes disminuye con la edad ^76 – 78 . Estos hallazgos proporcionan mecanismos potenciales para el aumento de la morbilidad observada con la infección por VRS en los ancianos.

La capacidad de las células presentadoras de antígeno [macrófagos (Mφ) y DC] para procesar y presentar el antígeno a las células T se mantiene en su mayor parte en personas mayores ⁷⁹ . La inmunidad innata, que consiste en células fagocíticas y células asesinas naturales (NK), continúa funcionando razonablemente bien. ⁸⁰ La mayoría de los estudios indican que la quimiotaxis, la adherencia y la capacidad fagocítica de los monocitos, Mφ y las células polimorfonucleares (PMN) no se ven afectadas por el envejecimiento, ³⁹ aunque una disminución en el estallido respiratorio de los monocitos, la producción de PMN de especies reactivas de oxígeno y la quimiotaxis en Se ha informado de personas mayores en comparación con sujetos jóvenes. ⁸¹

Zinc, respuesta inmune y neumonía

El zinc, además de ser un cofactor de más de 300 enzimas, ^82 , 83 es esencial para la integridad de la membrana, la síntesis de ADN y la proliferación celular, y por lo tanto es necesario para todas las células altamente proliferantes, especialmente las células inmunes. ⁸⁴ Se ha demostrado que el zinc juega un papel importante en la regulación de la respuesta inmune, particularmente la función mediada por células T. ^85 – 87 Similar a los cambios observados en la respuesta inmune de los ancianos, la deficiencia de zinc se asocia con la involución del timo y las reducciones en la proliferación de linfocitos, DTH y la respuesta de anticuerpos a las vacunas, ⁸⁸ células T CD4 vírgenes a memoria y relaciones Th1 / Th2 como se indica por menor producción de IL-2 e IFN-γ. ^88 ,89 Los informes sobre el efecto del zinc en otras células del sistema inmune innato son menos consistentes. Se han reportadodisminuciones de ^90 , 91 , aumentos o ningún cambio en las funciones de Mφ y PMN debido a cambios en el estado del zinc. ^{84 , 92 – 95} Al igual que los ancianos, los sujetos con deficiencia de zinc tienen una mayor susceptibilidad a una variedad de patógenos. ⁹⁶

Varios investigadores han informado de un bajo nivel de zinc o disminución de la ingesta en sujetos de edad avanzada. ^97 – 99 Además, el bajo nivel de zinc en los ancianos contribuye a la desregulación asociada a la edad de la respuesta inmune ^100 , 101 y se ha demostrado que la suplementación con zinc mejora la función de las células T en los ancianos. ^{97 , 101 – 104} Por lo tanto, la deficiencia de zinc se indicó como un factor de riesgo para la inmunodeficiencia y la susceptibilidad a la infección en los ancianos. ^{101 , 105 , 106} Por lo tanto, la suplementación con zinc puede desempeñar un papel importante en la prevención de enfermedades infecciosas en los ancianos. ^{97, 100 , 103 , 106} Diversos estudios sobre la administración de suplementos de zinc en los ancianos han observado un aumento de las concentraciones circulantes de zinc ^102 , 103 , así como un estado inmunitario mejorado que incluye una respuesta inmune mediada por células mejorada, producción de IL-2 y una mayor respuesta a la DTH. ^{101 , 104 , 107}

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (N = 81), los ancianos institucionalizados (> 65 años) tuvieron una disminución significativa en el número medio de infecciones respiratorias durante un período de suplementación de 2 años con micronutrientes que contenían 20 mg de zinc y 100 μg de selenio (como sulfato de zinc y sulfuro de selenio, respectivamente), pero no vitaminas. ¹⁰⁸ En otro estudio de intervención más grande (N = 725), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, dosis bajas de suplementos de zinc y selenio (20 mg como sulfato de zinc y 100 μg como sulfuro de selenio, respectivamente) aumentaron significativamente la respuesta humoral en ancianos institucionalizados (de 65 a 103 años) después de la vacunación. ¹⁰⁹El número sin infecciones respiratorias durante el estudio también fue mayor en los ancianos, que recibieron oligoelementos durante un período de 2 años. ¹⁰⁹ Si bien estos estudios sugieren un efecto protector del zinc contra las infecciones del tracto respiratorio, no se puede descartar la contribución de otros nutrientes presentes en la mezcla. Un estudio reciente de Prasad et al. ¹¹⁰mostró que la suplementación con 45 mg / día de zinc elemental en forma de gluconato durante 12 meses en un pequeño número de ancianos (de 55 a 87 años; 24-25 / grupo) redujo significativamente la incidencia de todas las infecciones, incluidas las infecciones respiratorias. El efecto sobre la neumonía no se pudo evaluar debido a la baja tasa de eventos. Los autores concluyeron que si bien estos resultados son alentadores, deben repetirse con un mayor número de participantes. Se sugirió que la disminución de la infección por la administración de suplementos de zinc se debía a una mejora en la función mediada por células T, como lo demuestra un aumento en los niveles de ARNm de IL-2. Además, en este estudio, la administración de suplementos de zinc se asoció con una disminución en la producción de citocinas proinflamatorias, TNF-α y oxidación de ADN y lípidos.

Recientemente demostramos, en un estudio observacional, que el 29% de los residentes de NH (≥65 años) tienen niveles bajos de zinc en suero (<70 μg / dL) a pesar de la suplementación con 7 mg / día de zinc (en forma de sulfato) durante un período de un año ^{111 La} mortalidad por todas las causas fue un 39% menor (RR = 0,61; IC = 0,37-1) en aquellos con concentraciones de zinc en suero pre-intervención normales (≥70 μg / dL) versus bajas (<70 μg / dL) o concentraciones basales de zinc en suero ( p = 0.049) ( Tabla 1) El control de las comorbilidades, otros factores de riesgo de neumonía y otras variables que se encontraron significativamente diferentes entre aquellos con concentraciones de zinc séricas basales bajas y normales en el modelo no cambiaron significativamente la significación estadística de la diferencia observada. Nuestro hallazgo sugiere que el zinc puede desempeñar un papel crucial en la influencia de la mortalidad por todas las causas en los ancianos. Del mismo modo, el riesgo de mortalidad se redujo en un 27% en los participantes del Estudio de enfermedades oculares relacionadas con la edad (AREDS) (de 55 a 81 años) que recibieron dosis altas de zinc (80 mg / día de óxido de zinc durante la mediana de seguimiento de 6,5 años (RR: 0,73; IC del 95%, 0,61 a 0,89) ^112. Sin embargo, los autores también notaron un aumento de los ingresos hospitalarios entre los que recibieron esta dosis alta de zinc debido a complicaciones genitourinarias ¹¹³ ..

tabla 1

Neumonía, uso de antibióticos y mortalidad general por concentración sérica de zinc [Meydani et al. (2007)] ¹¹¹

^* Valores brutos: datos de muertes generales analizados utilizando los niveles basales de zinc en suero (N = 379 para ≥70ug / dl de grupo de zinc en suero y N = 174 para <70ug / dl de grupo de zinc en suero); todos los demás se analizaron utilizando los niveles finales de zinc en suero.

^†Los análisis de regresión de Poisson se utilizaron para la incidencia de neumonía y el número de recetas de antibióticos y los análisis de regresión de mínimos cuadrados para la duración de la neumonía y el uso de antibióticos. Todos los análisis controlaron el tratamiento [suplementación con 200 UI / día de vitamina E o no (placebo) durante un período de un año; ambos grupos de vitamina E y placebo también recibieron una cápsula que contenía el 50% de la cantidad diaria recomendada (RDA) de micronutrientes esenciales, incluidos 7 mg / día de zinc (en forma de sulfato)], edad, sexo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tabaquismo actual, diabetes mellitus, año de inscripción (1998-2000) y valor inicial y cambio en el IMC entre el valor inicial y el seguimiento; controlando adicionalmente la enfermedad de la arteria coronaria y, en modelos separados,Valores de p derivados de Poisson y análisis de regresión de mínimos cuadrados.

^{†† El} análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox se utilizó para los datos de mortalidad. Análisis controlados para el tratamiento [ver arriba], edad, sexo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tabaquismo actual, diabetes mellitus, año de inscripción (1998-2000) e IMC basal; además, el control de la enfermedad de la arteria coronaria y, en modelos separados, las concentraciones basales de albúmina sérica, no afectaron las asociaciones observadas. Valor p derivado del análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox.

En nuestro estudio observacional, los sujetos con concentraciones normales de zinc en suero posteriores a la intervención tuvieron una menor incidencia de neumonía, un uso total de antibióticos reducido (en casi un 50%) y una menor duración de la neumonía y el uso de antibióticos (en 3.9 y 2.6 días, respectivamente) ( todos los valores p ≤0.004) en relación con aquellos con bajas concentraciones finales de zinc ( Tabla 1 ). ^{111 El} control de los factores de riesgo de neumonía conocidos y otras variables que se encuentran son significativamente diferentes entre aquellos con concentraciones de zinc séricas finales bajas y normales, como la edad, el porcentaje de linfocitos, la concentración de albúmina sérica, la enfermedad de las arterias coronarias, ^{1 , 114 , 115} o el uso de estatinas ¹¹⁶en un modelo de análisis de regresión múltiple no cambió materialmente la significancia estadística de las diferencias observadas.

En ese estudio, no pudimos mostrar diferencias significativas en la susceptibilidad a la neumonía utilizando las concentraciones séricas de zinc previas a la intervención o basales como una medida del estado del zinc. Es probable que el mayor riesgo de muerte entre los sujetos con bajas concentraciones de zinc basales o debido a la pérdida de sujetos por enfermedades graves y / u hospitalizaciones haya atenuado estos hallazgos. Además, las concentraciones basales de zinc pueden no reflejar el estado de zinc durante gran parte del período de estudio porque todos los participantes del estudio [es decir, aquellos en los grupos de tratamiento (200 UI / día de vitamina E) o placebo (4 UI / día de vitamina E)] fueron provisto de ½ suplemento RDA que incluía, como se mencionó anteriormente, 7 mg / día de zinc (como sulfato de zinc). Los efectos observados fueron específicos para el zinc, pero no con otros micronutrientes. Adicionalmente,¹¹⁷ durante el período de estudio. Los bajos niveles finales de zinc en suero tampoco se debieron a una mayor incidencia de neumonía en los últimos meses del estudio, ni a una mayor proteína C reactiva (PCR) ni a niveles más bajos de albúmina.

En algunos de los estudios sobre el papel del zinc suplementario en los parámetros inmunes y las infecciones en los ancianos, se administraron otros micronutrientes además del zinc. Si bien todas las mejoras en la respuesta inmune y las infecciones en estos estudios no se pueden atribuir al zinc solo, se han realizado varios estudios en niños y ancianos que han demostrado claramente el impacto beneficioso de la suplementación con zinc solo en la función inmune y la prevención de infecciones ^{104 , 107 , 110 , 118 – 120}

Además, encontramos que varios virus son detectables en 157 residentes de NH en el área de Boston ²⁸ . Estos virus se detectaron con una frecuencia significativamente mayor en aquellos con ALRI, incluida la neumonía. Nuestros datos indican que múltiples patógenos virales circulan en NH durante y probablemente están asociados con enfermedades clínicamente significativas. Además, se observaron significativamente más infecciones por VSR [11% frente a 5% (p = 0.04)] en aquellos con niveles bajos de zinc (Falsey et al., Datos no publicados). Se observó una tendencia similar para las infecciones por PIV, aunque esto no alcanzó significación estadística.

Conclusión

Los resultados de nuestro estudio observacional, ¹¹¹Además de los hallazgos de otros estudios descritos anteriormente, sugieren que tener reservas inadecuadas de zinc podría ser un factor de riesgo de neumonía en los ancianos. Por lo tanto, los ancianos con bajas concentraciones de zinc en suero podrían beneficiarse de la suplementación con zinc. Dicha medida tiene el potencial de reducir no solo el número y la duración de los episodios de neumonía y la cantidad total y la duración del uso de antibióticos debido a la neumonía, sino también la mortalidad por todas las causas en los ancianos. Según nuestra cuidadosa revisión de la literatura y dado el límite superior seguro de zinc a, la dosis de 30 mg de zinc elemental por día podría ser adecuada para mejorar la función inmune y reducir el riesgo de infecciones. Sin embargo, se debe enfatizar que para proporcionar evidencia concluyente que respalde esta recomendación y para corroborar los hallazgos descritos anteriormente, aleatorizados, doble ciego, Se necesitan estudios controlados, con un número adecuado de participantes, para determinar la eficacia de la suplementación con zinc como una posible intervención de bajo costo para reducir la morbilidad y la mortalidad debido a la neumonía en esta población vulnerable. Los resultados de tales estudios tienen el potencial de mejorar significativamente la duración de la salud y la calidad de vida de los ancianos, y generar ahorros sustanciales del orden de millones de dólares, que podrían ahorrarse en costos asociados con la atención médica de los ancianos. , en particular ancianos que residen en NHs.

AVISO IMPORTANTE
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Referencias

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